。没有什么所谓的谁比谁更好，我们都是与众不同的。”看似一通牢骚之后迅速变脸，讨好起女友娘家人来：“我很荣幸能够得到法国给我的这份礼物，我爱这个国家，也尊重法国人民，因为你们宽容地接纳我在这里生活。还有陪我一路走来的人，我衷心地感谢你们。”,
《谁杀了堂-吉珂德》为德普留下了一段真空时期。他决定休养生息，和家人一起享受难得的假期，孰料一次意外又让他重登头版头条。当时，德普和凡妮莎刚从伦敦的米拉贝拉餐厅出来，被门外蹲点的记者逮个正着，对着他们猛按快门。这个突如其来的举动瞬间将他激怒，现场陷入一片混乱，警察赶来将他拦下才平息事端。那个记者后来通过媒体“图文并茂”地讲述了事情的经过，说德普威胁他如果不交出底片就杀了他。德普没有做出回应，发言人出面澄清说他遭到警告后已经得到释放。其实，孰是孰非到后来根本不重要，重要的是每个人都会这么想：德普这小子终于还是惹祸了。百口莫辩的德普终于想通，正因为必须要在好莱坞混饭吃，所以更应该让私人生活与它划清界线。于是，对于德普来说，逃离好莱坞，即逃离公众视线就成为他梦寐以求而且为之奋斗的最大目标。
因《浓情巧克力》当上大众情人之后，德普又接下《美国毒枭》，一部看上去很有品位的电影。影片以同名小说为蓝本，为美国历史上最臭名昭著的毒枭乔治-荣格著影立传。此人靠从哥伦比亚偷运可卡因进美国境内发家，七十年代时掌控美国毒品市场85%的流通渠道，是让可卡因流行美国的关键人物。《美国毒枭》充满野心地想在他和家人的复杂关系上大做文章，所以导演泰德-戴米提出需要一个既有演技，又对钻研人性yin暗面情有独钟的明星——这样一个问题，如果你在好莱坞随便逮住一个人问他（她），得到的回答一定是：“约翰尼-德普。”
谁都知道，这部影片成功与否全在德普。为了更贴近角色，德普亲自跑到联邦监狱探视乔治（至今仍在坐牢，刑期持续到2015年，其间不得假释），和他交谈，近距离地观察他的一切。当时，德普把剧本的描写和自己的理解详细解释给他听，得到的回应就是“是的，我就是这么想的”。德普后来在接受采访时表示：“其实他根本没什么特别，不就是为了理想去奋斗嘛我们在这个年纪的时候，谁不想出去闯闯，多赚点钱，多泡点妞，过逍遥快活的日子所以，我完全能够理解，为什么到现在为止，他还是不认为自己犯下了滔天大罪，因为他觉得那就是实现目的的一种手段而已，与人无异也无尤。唯一让他觉得后悔的，大概就是家人的愤然离开和被最疼爱的女儿痛恨一辈子。这也是我们的电影要讲述的重点。”角色的心理揣摩足了，外部条件也同时跟进。经过一段时间的强迫性练习，德普从眼神、语气到姿势，甚至是小动作，几乎已经变成人们眼中的那个乔治。“就在一个不可思议的时刻，我开窍了，清楚地察觉到自己已经完全变成另一个人。”德普得意地“炫耀”着自己的成就，搭档佩妮洛普-克鲁兹为此作证：“你们看到的都是他银幕或首映式上的魅力四射，要知道，他拼命钻研的那种劲头才是最吸引人的。在那之前，我还以为这种极品帅哥根本不需要努力工作，只要迷得人招架不住就行了。”
为了追求真实，剧组几乎按照当年乔治的奋斗路线重新折腾了一遍，美国、墨西哥、哥伦比亚都留下他们的足迹。造型亦如此，典型的嬉皮士喇叭裤和毒贩常穿的墨西哥花衬衫，装嫩的蘑菇头和飘逸的金色长发统统堆到了德普身上。而且，他再次明目张胆地“滥用职权”，见缝插针地调侃或致敬包括《大白鲨》和《好家伙》在内的多部影片。最后一句台词“再也不会有漂亮的白种女人在我们家门前排队了”也是他的即兴发挥，灵感来自于爱默生、雷克和帕尔玛乐队（emerson，lakeandpalmer）的名曲《幸运的男人》。
《美国毒枭》2001年4月6日在美国上映后票房并不理想，德普得演技当仁不让成为炮灰，《旧金山纪事报》的著名影评人爱德华-古斯曼撰文写道：“德普对于角色的创造力是毋庸置疑的，可他这次既不豪放又不内敛，和西班牙美女的激情戏如此索然无味。说的好听是讨巧，说的不好听就是平庸，我想观众们也是过目就忘。”对此，德普已经习以为常，愈加平和的心态让他不再那么耿耿于怀，有时候连他自己也觉得那些言论十分中肯。“我还是很享受工作的。要知道，保持特立独行是很难的，我不能确定自己是否能够做到，不过必须承认这种感觉太棒了。说句实话，那些家伙一直愿意雇我，真让人震惊。能够不停地演戏，对我来说太重要了。”至此，这个立业成家、有宝贝女儿做精神支柱的男人，终于完全和想要得到认可却总是不得要领的过去说拜拜了，演戏这点事儿对他来说已成为一种享受。,
在和家人度过一段平静简单的家庭生活后，德普照常回到工作中来。《来自地狱》又是一部根据真实事件拍就的电影，惊悚、悬疑、谋杀、血腥、鸦片、幻觉……所有看似德普钟情的元素齐集一堂，接演顺理成章。不过实际上，导演休斯兄弟起初是想丹尼尔-戴-刘易斯来担纲主角，遭拒之后又“面试”了诸如朱迪-劳和布拉德-彼特之类的阳光帅哥。一时糊涂的休斯兄弟最终醒悟，德普才是此类影片的不二人选，《来自地狱》剧组在遍布十九世纪古典建筑的布拉格胜利开机。影片的主人公开膛手杰克（jackthe日pper）是1888年名噪一时的连环杀手，曾在伦敦东区白教堂（whitechapel）一带以残忍手法连续杀害至少五名激女，并取走她们的子，手法之变态令人发指。作案期间，他曾多次寄信给报纸挑衅警方，却始终没能落入法网，经媒体炒作后更成为明星一样的人物，此举后来成为历代连环杀手效仿的对象。可是，《来自地狱》压根儿就没打算让开膛手杰克唱主角，五个激女团结抗敌才是休斯兄弟想要弘扬的主旋律。人们臆想出来的德普版变态杀手终成泡影，取而代之的是他和海瑟-格拉汉姆无疾而终的战斗感情。不过幸好还有蒂姆-波顿，德普的一刀终于在六年后的《理发师托德》中得以实现。
思绪再次回到2001年的《来自地狱》，德普饰演正义的化身弗莱德-艾伯林警官也算足够另类，整日与鸦片为伍，沉溺幻觉，萎靡颓废。谈到这个角色，德普的看法是：“他的人生曾经遭到重创，所以只能利用鸦片减轻痛苦，追忆往昔。”绕了一圈下来，这是这种有着无尽苦衷“不足为外人道也”的角色，才能让德普感到演戏的快乐。不幸的是，《来自地狱》本身为“开膛手杰克电影史”上的鸡肋，导演和编剧都高估了自己的智商，面对一个没有结局的世纪悬案，却偏要将一大堆凌乱的线索——包括共济会等艰深的宗教常识——当成诱饵丢出去，最后却无力用漂亮的结局收场。于是，德普游离的眼神和梦呓般的对白被“大肆渲染”，成为影片唯一令人难忘的元素。《芝加哥太阳报》这样评价道：“德普太狡猾了，他故意在最严肃的时刻表现得十分滑稽，令我们对他的印象比对电影更加深刻。”
从明星到演员，德普早已完成从感性到理性的跨越。然后，他一直静观其变，等待超越自己的时机，可是谁也没有料到的是，接下来那场风暴的杀伤力竟是如此之大。
《来自地狱》带给观众的失望没有被德普本身的魅力所冲淡，所以接拍鬼才导演罗伯特-罗德里格兹的《墨西哥往事》，被认为是他演艺生涯中一个绝妙的喘息机会。在这部被罗德里格兹玩转暴力美学的“杀手三部曲”终结篇中，除去已经跻身好莱坞一线阵营的安东尼奥-班德拉斯和萨尔玛-海耶克外，威廉-达福、米基-洛克
